River Tam, gadis jenius dengan rahasia mematikan di kepalanya, menjadi buruan Aliansi yang tak kenal ampun. Kapten Mal Reynolds dan kru Serenity harus melindunginya sambil menghadapi operatif misterius yang akan menghancurkan siapa pun yang menghalangi. Tapi River bukan sekadar target—dia adalah senjata. Dalam perlombaan melintasi galaksi, siapa yang bisa dipercaya ketika kebenaran lebih mengerikan dari yang mereka bayangkan?